05）；与电刺激+α-LA高剂量组相比，电刺激+α-LA低剂量组的海马p-p38MAPK表达水平明显增高（P<0.05）；与假手术组、正常对照组、α-LA组相比，模型组、电刺激+α-LA低剂量组、电刺激+α-LA高剂量组的海马p-p38MAPK表达水平明显增高（P0.05）。与电刺激+α-LA低剂量组(11.71±0.52)和电刺激+α-LA高剂量组(8.65±0.38)相比，模型组海马神经元凋亡率（14.83±0.60）明显增高（P<0.05）；与电刺激+α-LA高剂量组相比，电刺激+α-LA低剂量组的海马神经元凋亡率明显增高（P<0.05）；与假手术组、正常对照组和α-LA组相比，模型组、电刺激+α-LA低剂量组、电刺激+α-LA高剂量组的海马神经元凋亡率明显增高（P
目的：脑缺血性疾病是危害人类健康的常见病、多发病。不可忽视的问题是，神经元对缺血性损害极为敏感，经过一定时间的缺血后，神经元会大量死亡，即使恢复血液供应，亦难以再生，给患者留下严重的后遗症。因此，提高神经元对缺血性损害的抵抗力，使其在蒙受严重的缺血时减轻损伤、保持存活，以保证恢复血液供应后仍具有正常的生理功能，是此类疾病治疗上的一个重要策略。 Selleck U0126 继日本学者Kitagawa等首次发现短暂性脑缺血预处理可以诱导脑缺血耐受的现象后，大量的研究人员进行了此方面的研究，并证实了这种同一器官的缺血预处理的保护作用。尽管脑缺血预处理诱导脑缺血耐受是一种强大的内源性保护作用，然而对中枢器官进行缺血预处理，很难作为一种预防措施直接应用于临床。随着对缺血预处理途径和方法的进一步研究，又相继发现了肢体、肾脏及小肠等远隔器官的短暂性缺血可对后续的缺血再灌注损伤的心肌发挥保护作用，这种通过不同器官缺血预处理发挥保护作用的现象称为远端器官缺血预处理（remote

ischemic preconditi-oning, RIPC）。 我室既往研究证实，反复3次股动脉夹闭和再灌注的肢体缺血预处理（limb ischemic preconditioning, LIP）可减轻随后即刻发生的脑缺血引起的海马CA1区锥体神经元延迟性死亡和凋亡、诱导脑缺血耐受，证实了远隔器官缺血预处理对脑的保护作用。在进一步的研究中，我们发现，LIP可通过上调大鼠海马p38MAPK的表达发挥脑保护作用。但是，缺血预处理的肢体与遭受缺血打击的大脑之间相隔较远，由LIP启动的保护性信号如何作用于脑，又通过哪些途径上调海马p38MAPK的表达尚不完全清楚。赵红岗等研究证实，LIP前切断双侧股神经可部分阻断LIP对脑缺血的保护作用，提示神经途径参与了LIP诱导的脑缺血耐受。有国外学者研究证实，远程双下肢亚致死性缺血预处理可诱导24h内的脑缺血耐受，这种保护作用在一定程度上可能是通过神经源性途径介导的。

基于以上结论，本课题的研究目的在于：①观察切断双侧股神经和或坐骨神经对肢体缺血预处理诱导的大鼠脑缺血耐受的影响；②观察切断双侧股神经和或坐骨神经在肢体缺血预处理脑保护中是否影响大鼠海马CA1区p38MAPK的表达。通过上述研究，探讨股神经和或坐骨神经是否在肢体缺血预处理脑保护及上调p38MAPK的表达中发挥作用。这些问题的解决，可为研究开发提高神经元对缺血性损害耐受性的方法和脑缺血性疾病的预防与治疗提供新思路。 selleck合成 1股神经和或坐骨神经在肢体缺血预处理诱导的大鼠脑缺血耐受中的作用 99只Wistar大鼠永久凝闭双侧椎动脉后恢复两天，随机分为以下9组：①全脑缺血的sham组（n=11）：只暴露双侧颈总动脉，不阻断血流；②全脑缺血组（brain ischemia, BI）（n=11）：夹闭双侧颈总动脉8min后恢复再灌注；③LIP+全脑缺血组（LIP+BI）（n=11）：夹闭双侧股动脉10min、再灌注10min、反复3次作为肢体缺血预处理后，即刻夹闭双侧颈总动脉8min作为损伤性缺血，然后恢复再灌注；④股神经切断（femoralnerve resection, FNS）+全脑缺血组（n=11）：切断双侧股神经，即刻给予8min全脑缺血；⑤股神经切断+LIP+全脑缺血（FNS+LIP+BI）组（n=11）：LIP前切断双侧股神经，即刻给予8min全脑缺血；⑥坐骨神经切断（sciatic nerve

resection, SNS）+全脑缺血组（n=11）：切断双侧坐骨神经，即刻给予8min全脑缺血；⑦坐骨神经切断+LIP+全脑缺血（SNS+LIP+BI）组（n=11）：LIP前切断双侧坐骨神经，即刻给予8min全脑缺血；⑧股神经切断+坐骨神经切断+全脑缺血（FNS+SNS+BI）组（n=11）：切断双侧股神经及双侧坐骨神经，即刻给予8min全脑缺血；⑨股神经切断+坐骨神经切断+LIP+全脑缺血（FNS+SNS+LIP+BI）组（n=11）：LIP前切断双侧股神经及双侧坐骨神经，即刻给予8min全脑缺血。以上各组大鼠分别取6只在sham或末次缺血再灌注后7d断头取脑，冠状切片后进行硫菫染色。低倍镜下观察硫堇染色的海马组织形态，参照Kitagawa（1990）和Kato（1991）分级方法，对海马CA1区确定组织学分级（histological selleck kinase 抑制剂 grade, HG），标准如下：0级：无神经元死亡； I级：散在神经元死亡；II级：成片神经元死亡；III级：几乎全部神经元死亡。高倍显微镜下计数双侧海马CA1区每1mm区段内细胞膜完整、胞核饱满、核仁清晰的锥体细胞数目，每张切片双侧海马各计数3个区段，取平均数作为神经元密度（neuronal density, ND）。各组大鼠其余5只在sham或末次缺血再灌注后3d断头取脑，冠状切片后进行TUNEL染色计数凋亡细胞。高倍显微镜下计数双侧海马CA1区1mm区段内TUNEL阳性细胞数，每侧海马CA1区各计数3个区段，取其平均数。 硫菫染色结果显示，全脑缺血的sham组大鼠海马CA1区锥体细胞排列整齐、致密，为2～3层，细胞形态完整、边界清晰，无细胞缺失，胞核饱满、核仁深染、清晰，无明显的延迟性神经元死亡（delayed neuronaldeath, DND），HG为0级，ND值为223±20.23（cells mm，下同）。全脑缺血组大鼠海马CA1区有明显的组织学损伤，出现严重的DND，锥体细胞形态改变明显，几乎全部神经元死亡或缺失，HG为III级，ND值为46±12.52，与sham组相比，HG明显升高（P＜0.01），ND值明显降低（P＜0.01）。LIP+BI组大鼠海马CA1区锥体神经元未见明显损伤，仅个别细胞胞核固缩，细胞排列整齐，无明显细胞缺失，与BI组相比，HG（0～I）明显降低、ND值（198±19.49）明显升高（P＜0.01）。FNS+LIP+BI组、SNS+LIP+BI组大鼠海马CA1区锥体神经元有明显组织学损伤，细胞形态发生改变，成片死亡或缺失，与LIP+BI组相比，HG（I～II级）升高（P＜0.01），ND值（165.83±21.33,173±13.59）明显降低（P＜0.

05，P＜0.01)。结论PCF可抑制8J·cm~(-2)UVA诱导的HaCaT细胞凋亡，其作用机理与抑制UVA诱导的ROS产生、p38MAPK通路激活和caspase-3活化有关。
在动物体内，干细胞持续更新分化产生的各类型终末分化细胞对维持组织器官的功能有着至关重要的作用。哺乳动物睾丸中的精原干细胞(SSCs)持续分化产生精子这一过程贯穿于雄性个体生长发育的整个时期，可以说SSCs是种系维持和遗传进化的一个桥梁和枢纽。SSCs不仅可作为再生性治疗的优良种子细胞，也是成体干细胞研究的良好体外模型。微小RNA (microRNAs)在多种组织器官细胞的基因调控中发挥重要的作用，包括细胞自我更新、分化、增殖及凋亡，同样也是干细胞的重要调控因子。miR-34家族中的miR-34c，在细胞内的多个过程中都有作用，对精子发生过程也有重要的调控作用。Nanos是一类进化保守的RNA结合蛋白，在生殖细胞发育中发挥功能，包括原始生殖细胞和生殖干细胞。在小鼠中，Nanos2在SSCs中表达，在精子发生过程中具有维持干细胞多能性的作用。本研究以miR-34c作为研究对象，预测发现Nanos2是miR-34c的靶基因之一，构建其双荧光素酶报告基因载体及双荧光素酶报告基因突变载体验证靶基因，通过在分离的原代及传代SSCs中转染合成的miRNA模拟物、抑制物，及使用含有miR-34c慢病毒颗粒转导小鼠的曲细精管，检测、分析生殖细胞分化特异性标志基因的变化，深入研究了miR-34c对生殖细胞分化特异性标志基因的调控作用，研究结果证实miR-34c可能会通过靶向Nanos2以促进SSCs的分化。

1.小鼠精原干细胞的分离和培养 采集新生6至12dpp小鼠睾丸，去除白膜，用胶原酶和DNA酶消化使SSCs与睾丸支持(Sertoli)细胞分离。传代SSCs使用不同溶液及因子组合筛选培养体系，最终确定DMEM+15%KSR+0.25μmol OSI-744 价格 L-1A83-01为无血清无饲养层最佳培养体系。在该培养体系下细胞传代，通过形态学观察、计数结合PCR、免疫荧光染色、BrdU掺入染色、AP染色等检测方法，对分离的SSCs特性进行鉴定后证实：该培养体系能够维持小鼠SSCs的自我更新，证明所培养的精原干细胞为典型SSCs。

CP-868596数据表 2.与小鼠精原干细胞发育密切相关的miR-34c靶基因的筛选、确定 通过miRwalk (miRNA靶基因预测)网站，得到一系列miR-34c可能直接作用的靶基因，从中选择了一个与小鼠SSCs发育及精子发生密切相关的Nanos2基因。通过构建含有Nanos2-3′UTR及miR-34c预测结合靶位点突变Mut-Nanos23′UTR的双荧光素酶报告基因载体，与miR-34c共转染Hela细胞，测定双荧光素酶发光值。结果证实Nanos23′UTR与miR-34c直接结合，这提示miR-34c可能通过靶向Nanos2发挥作用。 3. miR-34c在小鼠雄性精原干细胞精子发生过程中的作用 通过向SSCs中转染合成的miR-34c模拟物和抑制物，以及含有miR-34c慢病毒毒液的培养液培养小鼠曲细精管，通过qRT-PCR技术及免疫荧光染色、Western BIO GSK-3 花费 blot、曲细精管的Whole-mount staining等方法检测减数分裂相关基因的表达变化。检测结果发现，过表达miR-34c后，Nanos2表达特异性显著下调，Scp3、Stra8等减数分裂后期标记基因的表达明显上调。以上实验结果表明，miR-34c可促进小鼠SSCs向精子细胞分化。
目的：探讨新疆维吾尔族妇女子宫颈癌组织中C/EBPβ基因、Ki-67基因和PCNA基因的表达，阐明C/EBPβ基因在新疆维吾尔族妇女子宫颈癌组织细胞增殖的作用。

方法：收集喀什地区人民医院，自治区人民医院2010年1月至2012年9月维吾尔族患者10例新鲜癌组织样本及10例新鲜癌旁组织标本，使用RT-PCR方法，检测C/EBPβ基因和Ki-67基因的mRNA表达水平。收集维吾尔族子宫颈组织石蜡包埋标本100例。使用免疫组织化学方法检测C/EBPβ基因、Ki-67基因和PCNA基因蛋白质表达水平。 结果:1. C/EBPβ基因在新疆维吾尔族子宫颈癌旁组织中mRNA表达水平高于癌组织。Ki67基因在新疆维吾尔族妇女子宫颈癌组织中的mRNA表达水平高于癌旁组织。2. C/EBPβ蛋白在维吾尔族妇女慢性子宫颈炎组织中表达水平高；在子宫颈鳞癌组织中表达水平低。与此不同的是，Ki-67蛋白质和PCNA蛋白质在慢性子宫颈炎组织中表达水平低;而在子宫颈鳞癌组织中表达水平高。C/EBPβ蛋白、Ki-67蛋白质和PCNA蛋白质在子宫颈鳞癌组织和慢性子宫颈炎组织中的表达水平分析使用非参数秩和检验统计结果表明，C/EBPβ蛋白在维吾尔族子宫颈鳞癌组织与慢性子宫颈炎组织表达水平有统计学差异。Z=-4.415,P双侧为0.000（P
目的：本研究以体外培养的细粒棘球蚴原头节为研究对象，将不同浓度的P38抑制剂ML3403体外作用于细粒棘球蚴原头节，探讨P38抑制剂ML3403体外对细粒棘球蚴原头节的作用。 方法：从自然感染细粒棘球蚴病的绵羊肝脏内采集细粒棘球蚴原头节，将其加入RPMI1640培养基中体外培养，5d后，将原头节分别加入不同浓度ML3403（12.5、25、50、80、100μmol/L）中体外孵育。每组加入原头节约2000个。不同浓度ML3403作用不同时间，在光镜下观察原头节的形态变化，同时利用伊红染色的方法显示原头节的活力并绘制活力曲线；电子显微镜下观察原头节超微结构改变；用Western blot检测原头节内p38蛋白表达水平；用Caspase-3活性检测试剂盒检测原头节内caspase-3酶活性。 结果：孵育5d后，正常和DMSO对照组的原头节形态和活力几乎没有改变，而50μmol/LML3403组原头节活力下降约50.5%。通过伊红染色观察发现，随着ML3403作用时间的延长和浓度的增加，ML3403对原头节的生长抑制作用越明显。连续观察5d，100μmol/LML3403组对原头节有较强的杀伤作用，此时几乎没有存活的原头节；80μmol/L和50μmol/LML3403组的头节活力也分别仅为13.34±2.09%和49.5±1.

研究褐藻多糖对人脑胶质瘤细胞T98G和人单核细胞THP1分泌sFlt-1的影响。 2.研究褐藻多糖对人脑胶质瘤细胞T98G和人单核细胞THPl诱导的血管生成的影响。 3.研究sFlt-1在褐藻多糖影响人脑胶质瘤细胞T98G和人单核细胞THPl诱导的血管生成过程中的作用。 或者 4.研究褐藻多糖影响人脑胶质瘤细胞T98G和人单核细胞THP1分泌sFlt-1的相关机制。 研究方法 1.褐藻多糖对人脑胶质瘤细胞T98G和人单核细胞THP1分泌sFlt-1的影响。 取生长良好的T98G和THP1细胞以每孔105个细胞加入6孔细胞培养板,12h后加入不同浓度的褐藻多糖(终浓度分别为10μg/ml、50μg/ml、100μg/ml),继续培养6h,12h,24h。刺激结束后收集条件刺激上清行ELISA检测sFlt-1的表达水平。

2.褐藻多糖对人脑胶质瘤细胞T98G和人单核细胞THP1诱导的血管生成的影响。 T98G细胞和THP1细胞经褐藻多糖(100μg/ml)刺激24h后取细胞培养上清进行HUVEC成管功能试验。96孔板每孔铺基质胶70μl,每孔加入等量细胞悬液和条件上清的混合液200μl,每孔细胞数105个,6h后显微镜下拍照记录。取每孔三个视野内分散的内皮细胞形成的管状结构问分叉点的数目的平均值对成管能力进行定量计算。 3. sFlt-1在褐藻多糖影响人脑胶质瘤细胞T98G和人单核细胞THP1诱导的血管生成过程中的作用。 T98G细胞和THP1细胞经褐藻多糖(100μg/ml)刺激24h后取细胞培养上清进行HUVEC成管功能试验。设对照组,药物刺激组和抗体处理组。药物刺激组为药物刺激后的细胞培养上清,对照组为未经药物刺激的细胞培养上清中加入与刺激量相同的褐藻多糖,抗体处理组为在药物刺激后的细胞培养上清中加入2μ

g/ml的sFlt-1特异性阻断抗体并室温孵育0.5h。96孔板每孔铺基质胶70μl,每孔加入等量细胞悬液和条件上清的混合液200μ l,每孔细胞数105个,6h后显微镜下拍照记录。取每孔三个视野内分散的内皮细胞形成的管状结构间分叉点的数目的平均值对成管能力进行定量计算。 4.褐藻多糖影响人脑胶质瘤细胞T98G和人单核细胞THP1分泌sFlt-1的相关细胞因子和机制。 点击此处 1)T98G细胞和THP1细胞经褐藻多糖(100μg/ml)刺激24h后收集细胞提取mRNA,逆转录后行Real-time PCR检测sFlt-1mRNA的表达。 2)T98G细胞和THP1细胞经褐藻多糖(100μg/ml)刺激24h后收集细胞行流式细胞术检测细胞膜上VEGFR1的表达。 结果 1.褐藻多糖对人脑胶质瘤细胞T98G和人单核细胞THP1分泌sFlt-1的影响。在24h作用时间下,随着药物浓度的增高,T98G细胞和THP1细胞的sFlt-1的分泌水平均呈逐渐升高的趋势。选择100μg/ml的作用浓度,随着作用时间的延长,T98G细胞和THP1细胞的sFlt-1的分泌水平均呈逐渐升高的趋势。

2.褐藻多糖对人脑胶质瘤细胞T98G和人单核细胞THP1诱导的血管生成的影响。褐藻多糖能够明显抑制T98G胶质瘤细胞和THP1单核细胞诱导的血管生成。对成管能力的定量分析也进一步明确了褐藻多糖对T98G胶质瘤细胞和THP1单核细胞诱导的血管生成具有显著的抑制作用。 3. sFlt-1在褐藻多糖影响人脑胶质瘤细胞T98G和人单核细胞THP1诱导的血管生成过程中的作用。与对照组相比,褐藻多糖刺激后(100μ g/ml,24h)的T98G细胞条件培养上清和THP1单核细胞条件培养液上清明显抑制了HUVEC的成管能力,经sFlt-1特异性抗体的免疫性清除后其成管能力有显著的恢复,达到与对照组相当的水平。对成管能力的定量分析进一步明确了这一作用。 4.褐藻多糖影响人脑胶质瘤细胞T98G和人单核细胞THP1分泌sFlt-1的相关机制。 1)褐藻多糖刺激后的T98G胶质瘤细胞的sFlt-1mRNA水平显著升高,THP1单核细胞的sFlt-1mRNA水平无明显变化。 2) VEGFR1在T98G细胞膜表达量极少,褐藻多糖对此无影响。褐藻多糖显著降低了THP1细胞膜上VEGFR1的表达。 寻找更多 结论 1.褐藻多糖促进人脑胶质瘤细胞系T98G和人单核细胞系THP1分泌sFlt-1。 2.褐藻多糖抑制人脑胶质瘤细胞系T98G和人单核细胞系THP1诱导的血管生成。 3.sFlt-1介导褐藻多糖对人脑胶质瘤细胞系T98G和人单核细胞系THP1诱导的血管生成的抑制作用。 4.褐藻多糖促进人脑胶质瘤细胞系T98G中sFlt-1的转录。 5.褐藻多糖促进人单核细胞系THP1细胞膜上VEGFR1的降解。
机体pH值的稳定对于细胞正常功能的维持至关重要。在生理环境下，细胞通过H+的多种转运途径保持细胞外和细胞内的pH值稳定在7.3–7.0左右。在一些病理条件如炎症、缺血和肿瘤发生过程中，由于组织无氧糖酵解产生乳酸和ATP水解的H+积聚，导致体液pH值急剧下降。研究表明低pH值是类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)关节部位发生炎症反应的主要特征之一，在严重的RA疾病中，pH值甚至降低至5.

82倍和2.10倍(P

目的了解CdCl2对腺垂体的损伤以及细胞凋亡发生与p38MAPK、ERK12表达的关系,为了解镉致腺垂体毒作用的分子机制提供科学依据。方法采用健康雄性SD大鼠进行整体试验(n=12),分别每天经口灌胃给予0、1.0、2.0、4.0mgkgbwCdCl2,6周后取腺垂体进行指标检测;离体试验采用酶解分离大鼠之原代腺垂体细胞,分别以0、1.56、3.12、6.25、12.50、25.00、50.00、100.00μmolLCdCl2处理,收获细胞进行检测;特异性阻断剂阻断凋亡效应的试验采用2.65μmolLp38MAPK的特异阻断剂SB203580或10μmolLERK12激酶的特异阻断剂U0126处理细胞,然后以3.12μmolL或100.00μmolL的CdCl2处理细胞后进行相应的检测。检测指标包括:TUNEL法和流式细胞术等检测凋亡。结果整体实验和离体实验结果均显示CdCl2以剂量依赖方式诱导腺垂体细胞发生凋亡(P<0.05);特异性阻断剂效应的研究结果显示2.65μmolLSB203580和10μmolLU0126对TUNEL阳性细胞的相对灰度和凋亡细胞率均有一定的影响。结论在一定的剂量条件下,CdCl2影响腺垂体激素分泌水平,并导致发腺垂体细胞凋亡,MAPKs家族成员p38MAPK和ERK12激酶通路在凋亡发生过程中可能发挥一定的作用。
目的:观察manumycin对人胰腺导管癌细胞Panc-1的抑制效应,并探讨其诱导细胞凋亡是否经

BGB324小白鼠 p38MAPK介导。方法:用MTT法检测manumycin对Panc-1细胞的抑癌作用。用caspase-3活性检测试剂盒定量检测 manumycin诱导细胞凋亡的水平及评估特异性的p38MAPK抑制剂SB203580对它的影响。结果:经manumycin Bortezomib制造商 (6／μmol／L、18／μmol／L、54 μmol／L)处理Panc-1细胞24 h,对Panc-1细胞生长具有明显的抑制作用,其抑制率分别为 8．9％、21．9％和67．0％,其中后二者的细胞活性与对照组相比有显著差异(P
目的:通过瞬时转染p38MAPK途径中上游激酶:组成激活型MAPK激酶3(MKK3b)和MAPK激酶6(MKK6b),进一步了解p38MAPK级联传导信号系统调节iNOS基因在胶质细胞中的转录激活机制。方法:MKK3b或MKK6b与接有荧光素酶(luciferase,Luc)的大鼠iNOS启动基因质粒(iNOS-Luc);cAMP反应元件(CRE-Luc)和核因子κB(NFκB-Luc)联合转染C6胶质细胞株。结果:MKK3b/MKK6b能引起iNOS-Luc的激活,并都能够被p38MAPK抑制剂SB203580所抑制。MKK可以诱导cAMP反应元件(CRE-Luc)介导的和核因子κB(NFκB-Luc)依赖的转录活性。显性抑制型(dominantnegative,dn)CRE结合蛋白(dnCREB)和CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)都是p38MAPK的靶向作用目标。结论:转染这两种转录因子产生相反的影响:dnCRE增强了iNOS-Luc的表达,而dnC/EBP则引起抑制作用,对CRE-Luc也具有相同的影响。
Aim:

Interleukin-1 beta (IL-1β) has been implicated as an extracellular signal in the initiation of apoptosis in neurons and oligodendrocytes after spinal cord injury (SCI). To further characterize the apoptotic cascade initiated by IL- 1β after SCI, we examined the expression of IL-1β, p38 mitogen-activated protein kinase (p38 MAPK) and caspase-3 after SCI, and further investigated whether p38 MAPK was involved in neuron apoptosis induced by IL- 1β. Methods: Adult rats were given contusion SCI at the T-10 vertebrae level with CX-4945化学结构 a weight-drop impactor (10 g weight dropped 25.0 mm). The expression levels of IL-1β, p38 MAPK and caspase-3 after SCI were assessed with Western blots, immunohistochemistry staining, and real time reverse transcription polymerase chain reactions (RT-PCR). Neuron apoptosis was assessed with the terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated deoxyuridine triphosphate-biotin nick end labeling (TUNEL) method. Results: Increased levels of IL-1β and p38 MAPK were observed soon after injury, with a peak in expression levels within 6 h of injury. By 24 h after injury, caspase-3 expression was markedly increased in the injured spinal cord.

Pal诱导H9c2细胞凋亡的最佳剂量和时间点分别是62.5μM和15 h。 2.经Pal处理后,H9c2细胞的GRP78、caspase12、CHOP表达升高,而Bax/Bcl-2比值、p-p53/p53比值、AIF和caspase8表达没有发生变化,说明Pal不通过线粒体途径和死亡受体途径、而通过ERS途径引起细胞凋亡。

3. Pal能够使3-NT表达升高,说明Pal能够引起心肌细胞硝化损伤。 4.用不同阻滞剂或清除剂分别阻断硝化损伤或ERS这部分实验证实Pal诱导的H9c2细胞硝化损伤和ERS均发生于凋亡之前,且ERS的发生是硝化损伤途径依赖性的。 5. SDF-1β的剂量效应实验证明其在100 nM时能够显著抑制Pal诱导的心肌细胞凋亡。 6. SDF-1β预防Pal诱导心肌细胞凋亡的作用是通过激活p38 MAPK实现的,用p38阻滞剂SB203580能够完全阻断SDF-1β的心肌保护作用。p38βsiRNA同样能够完全抑制SDF-1β的心肌保护作用,进而说明SDF-1β预防心肌细胞凋亡的作用是通过激活p38β亚型实现的。 7. SDF-1β的心肌保护作用是通过激活AMPK实现的,SDF-1β激活p38 MAPK的作用是AMPK依赖性的,AMPK阻滞剂compound C能够阻断SDF-1β的保护作用,而AMPK激动剂AICAR同SDF-1β一样,能够预防Pal引起的心肌细胞凋亡。 8. SDF-1β能够促进H9c2细胞分泌IL-6进而保护Pal诱导的细胞凋亡,这种效应是通过激活AMPK及p38 MAPK实现的。 9. IL-6 siRNA能够阻断SDF-1β的心肌保护作用,而重组IL-6能够预防Pal诱导的H9c2细胞凋亡。 或者 很少 10. H9c2细胞表面存在CXCR7受体,SDF-1β保护Pal诱导心肌细胞凋亡的作用不是通过其细胞表面受体CXCR4、而是通过CXCR7实现的。这种效应能够被CXCR7 siRNA所阻断,同时,CXCR7 siRNA还能够阻断SDF-1β对AMPK及p38 MAPK的激活作用。 结论: 1.

Pal引起H9c2细胞凋亡是通过诱导细胞硝化损伤和ERS实现的;凋亡的发生是ERS依赖性的,而ERS的发生是硝化损伤依赖性的。 2. SDF-1β能够预防Pal引起的心肌细胞硝化损伤、ERS和凋亡。 3. SDF-1β的心肌保护作用是通过与细胞表面受体CXCR7结合,进而激活AMPK和p38 MAPK,促进IL-6生成来实现的。 创新点: 1.阐明Pal诱导心肌细胞凋亡的分子机制,即Pal通过诱导细胞硝化损伤和ERS进而引起心肌细胞凋亡。 2.证明SDF-1β对Pal诱导的心肌细胞凋亡具有保护作用。 3.证明H9c2细胞表面有CXCR7表达。 4.阐明SDF-1β预防Pal诱导心肌细胞凋亡的分子机制,即通过与CXCR7结合,进而激活AMPK和p38 MAPK,促进IL-6生成来实现的。
应激性是生物体的普遍特性。应激(Stress)是指机体受到各种应激原刺激时出现的以交感神经兴奋性增高和下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA axis)过度激活为主的一系列神经内分泌反应。HPA轴持续反复激活导致其终末靶腺肾上腺皮质分泌过多的GC,是应激反应的最重要特征。海马对应激反应有整合作用,对GC的分泌起非常重要的调节作用,是HPA轴应激反应的高位调节中枢,是慢性应激损伤的敏感区。生理剂量的GC对机体有益,而过量的GC则对机体有害,特别是对海马神经元产生不良作用。细胞凋亡是GC导致海马神经元损伤的其中最主要机制之一。已有研究表明,淫羊藿具有改善学习记忆功能及抑制神经细胞凋亡的作用。但淫羊藿苷对皮质酮所致海马神经元损伤保护作用的具体机制尚未见报道。

GDC-0199半抑制浓度 研究目的:探讨淫羊藿苷对皮质酮诱导的大鼠原代培养海马神经元损伤保护作用的可能机制。 研究方法: 1.采用新生24h以内Sprague-Dawley大鼠原代培养海马神经元。 2.采用MTT法和LDH释放法观察皮质酮诱导的原代培养海马神经元的存活率以及淫羊藿苷干预后的影响。 3.采用Hochest33258、TUNEL原位荧光染色、线粒体跨膜电位以及caspase-3分光光度法检测淫羊藿苷干预后对原代培养海马神经元凋亡的影响。 4.采用荧光分光光度法利用Fura 2-AM荧光探针检测淫羊藿苷干预后海马神经元胞内游离钙离子浓度的变化。 5.采用DCFH-DA荧光探针检测淫羊藿苷干预皮质酮诱导的海马神经元活性氧的水平并检测细胞内总SOD的含量。 6.采用Western blot蛋白检测方法探索淫羊藿苷神经保护作用的可能作用信号转导通路MAPK和PI3K/Akt。 研究结果: 1.1形态学结果显示,1uM和10uM浓度的CORT对海马神经元的作用较明显,其突触、包膜和胞核均有不同程度的损伤,表现为突起断裂,包膜不完整,胞体膨胀,胞核固缩,而10nM、50 nM、100 nM几乎对神经元无作用。淫羊藿苷能够逆转这种损伤作用。 2.2 MTT法和LDH法结果显示,1uM和10uM浓度的CORT作用于原代培养海马神经元24h后,其细胞存活率分别为58.1%和44.7%,作用于48h后分别下降为46.3%和16.8%,至72h后,其细胞存活率均接近15%,且呈浓度和时间依赖性下降,用10~(-5)-10~(-6)mmol/L三个浓度的淫羊藿苷预处理2h,然后和1uM的皮质酮共孵育24h,发现淫羊藿苷能明显减少皮质酮干预后的神经元的损伤,与对照组相比有显著性差异(p＜0.01),但三个剂量之间无明显差异。SB203580是MAPK通路中p38 MAPK特异性阻断剂,LY294002是PI3K/Akt信号转导通路中PI3K的抑制剂,采用这两个阻断剂分别特异性阻断这两条信号转导通路,则淫羊藿苷的保护作用被抵消。 3.

407,癌旁组织是3.657,p=0.473,三者在癌组织中的表达均高于癌旁组织。mTORmRNA在乳腺癌组织和癌旁组织中表达的平均水平分别是14.83、19.78, t=-1.376, p=0.174; S6K1mRNA在乳腺癌组织和癌旁组织中表达的平均水平分别是66.06,87.51, t=-1.15, p=0.254;4EBP1mRNA在乳腺癌组织和癌旁组织中表达的平均水平分别是12.70、10.33,t=0.379,p=0.706,三者差异均无明显统计学意义(p>0.05)。结论:mTOR信号通路及其下游分子4EBP1和S6K1在浸润性乳腺癌组织中的表达明显高于癌旁组织,该信号通路在浸润性乳腺癌组织中被显著激活。mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1mRNA在癌组织中的表达未见明显增高,其相应蛋白质表达的调控位点可能位于转录后水平或蛋白质水平。 AC220订单 第三部分：mTOR信号及其下游分子4EBP1和S6K1在新疆维、汉不同民族浸润性乳腺癌中表达的差异研究目的：探讨mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1在新疆维吾尔族和汉族浸润性乳腺癌组织中的表达差异情况。方法：随机选取285例于2005年3月1日-2009年9月30日就诊于新疆医科大学附属肿瘤医院的维吾尔族、汉族女性浸润性乳腺癌患者癌组织病理资料,使用免疫组化方法检测磷酸化的mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1的表达状况；选取63例维、汉新鲜乳腺癌组织样本,使用荧光定量rtPCR方法进一步检测mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1的mRNA表达状况。结果：免疫组化染色结果显示,在维吾尔族和汉族乳腺癌组织中,p-mTOR的表达阳性率分别是54%和46%(p=0.067), p-4EBP1的表达阳性率分别是62%和38%(p=0.020),p-S6K1的表达阳性率分别是49%和51%(p=0.695)。荧光定量rtPCR结果显示,维、汉乳腺癌组织中mTORmRNA2－ΔΔct平均值分别为10.88和19.7,差异有统计学意义(p=0.045),4EBP1mRNA2－ΔΔct平均值分别为52.72和80.74,差异无统计学意义(p=0.128),S6K1mRNA2－ΔΔct平均值分别为7.97和17.92,差异无统计学意义(p=0.404)。结论：在mTOR信号通路中,p-mTOR和p-S6K1蛋白的表达无明显维、汉民族差异,而p-4EBP1在维吾尔族中的表达显著升高,且存在统计学差异,可能成为研究维、汉不同民族之间乳腺癌差异及个体化治疗的新方向。维、汉之间mTORmRNA表达水平存在差异,但因P值接近0.05,仍需进一步研究证实。维、汉之间4EBP1和S6K1mRNA的表达不存在显著差异。由于mRNA与蛋白检测的结果不一致,因而不能通过单纯的mRNA的检测来说明维、汉乳腺癌中mTOR信号通路的激活状态。
在世界范围内，膀胱癌在美国是第七位最常发生的肿瘤，每年大约有13,000人因此死亡，在中国居泌尿生殖系统肿瘤发生率的第一位。膀胱尿路上皮癌作为最常见的膀胱癌亚型占所有膀胱癌的90%以上。尽管膀胱尿路上皮癌发生发展期间其诊断策略和生物分子标记研究取得了很大的进展，但是多于30%的膀胱尿路上皮癌病人复发，并最终进展为浸润型。因而，寻找和鉴定新的诊断或治疗膀胱癌病人的分子标记具有十分重要的意义。

研究显示，恶性肿瘤是一种以细胞增殖、分化以及凋亡异常为特征的疾病。其主要特点是细胞的无限增殖能力和细胞周期的异常调控，这些成为肿瘤发生发展的主要原因。近年来，科研人员对肿瘤的关注逐渐转移到细胞周期的调控上，尤其是中心体，并发现中心体在调控细胞周期分布的变化以及细胞周期相关蛋白的表达中发挥重要的作用。因此中心体相关蛋白是继细胞周期，信号转导和细胞凋亡之后又一个肿瘤研究的热点。此外，越来越多的研究显示，中心体有望成为恶性肿瘤治疗的新的分子靶点，从而为恶性肿瘤的分子靶向治疗开辟了新的途径。

或者 selleck TPX2是目前发现的一个与中心体密切相关的蛋白，在肿瘤细胞染色体20q经常出现基因的扩增，其中常常伴有TPX2的扩增存在。此外，TPX2也是一个微管相关蛋白，主要是哺乳动物细胞在着丝粒处负责微管的组装和形成，这一过程是通过与非洲爪蟾驱动蛋白类似的蛋白2（Xenopus kinesin-like protein2，Xklp2）的羧基末端结构域的结合来介导的。TPX2是Ran-GFP的下游调控基因，在纺锤体的组装和形成中发挥重要作用。在有丝分裂早期，TPX2以依赖RanGTP的方式被释放，从而和AuroraA激酶相互作用，进而起始纺锤体的装配。TPX2的表达在细胞周期阶段被严密的调控，经常在G1向S期过渡的时期可见其表达，在细胞质分裂时表达消失。因而TPX2表达对于评估肿瘤细胞的增殖行为具有重要的价值。 近几年来，许多肿瘤中呈现出TPX2的异常表达，如在非小细胞肺癌中染色体20q11.2的扩增驱动了TPX2的拷贝数显著增加，胰腺导管腺癌中高水平的TPX2mRNA和蛋白的表达以及多于50%的巨大细胞骨肿瘤病人中呈现TPX2的高表达，这些研究提示TPX2可能成为肿瘤诊断和治疗的新的分子靶点。然而，迄今为止，世界范围内均未见TPX2在膀胱癌发生发展中的作用的研究报道，因此为了初步阐明TPX2在膀胱癌发生发展中的作用，在本研究中，作者首先通过免疫组织化学，半定量RT-PCR和实时荧光定量PCR检测膀胱癌组织和正常组织中TPX2mRNA和蛋白的表达，并通过半定量RT-PCR检测不同临床阶段和不同转移状态的膀胱癌组织中TPX2的表达，分析其表达与膀胱癌病人临床病理学参数之间的关系，并通过资料随访探讨其表达与膀胱癌病人预后之间的关系，初步探讨其在膀胱癌发生发展中的可能作用。进一步通过TPX2基因获得或缺失技术分别上调或下调膀胱癌细胞TPX2的表达，研究其表达变化对膀胱癌细胞增殖、细胞周期和细胞凋亡的影响，并探讨其可能的分子机制。最后采用裸鼠移植瘤模型研究TPX2表达上调或下调对膀胱癌裸鼠移植瘤生长的影响。该研究有望为以TPX2为靶点的膀胱癌的分子靶向治疗提供新的实验证据。 第一部分TPX2在膀胱癌组织中的表达及其在膀胱癌病人预后中的价值 方法 （1）采用免疫组织化学方法检测71例膀胱癌组织和相应的71例正常膀胱组织中TPX2蛋白表达。 （2）采用半定量RT-PCR分析了随机选择的21例膀胱癌组织和相对应的正常组织中TPX2mRNA的表达。 （3）采用实时荧光定量PCR检测随机选择的8例膀胱癌组织和相对应的正常组织中TPX2mRNA的表达。 （4）采用Kaplan–Meier存活曲线分析TPX2蛋白表达与膀胱癌病人预后之间的关系。 （5）统计学处理：应用SPSS17.0统计软件进行统计学处理，统计学数据用X±S表示。免疫组织化学结果采用X2进行评估，半定量RT-PCR和实时荧光定量PCR采用单因素方差分析（One-wayANOVA），TPX2表达和膀胱癌病人预后之间的关系采用Kaplan–Meier存活曲线分析。P＜0.

48,95%CI0.26-0.88, p=0.02)和更长的无进展生存期(PFS)(HR=0.52,95%CI0.29-0.95, p=0.03);另外,NSCLC术后肿瘤分期也是影响患者术后总生存期和无进展生存期的重要因素(HR=1.63,95%CI1.19-2.23,p<=0.04)。两组患者的生存情况与性别、年龄、非小细胞肺癌的病理类型和肿瘤分化程度等因素在统计学上无显著差异(p>0.05)。

结论：非小细胞肺癌(NSCLC)患者术后接受个体化治疗在OS和PFS上明显优于非个体化治疗组,让患者获益更大。另外,不管NSCLC患者术后接受个体化治疗还是非个体化治疗,NSCLC病理分期越早,淋巴结未出现转移的患者生存情况越好。因此,非小细胞肺癌患者术后个体化治疗值得在临床工作中推广。
研究目的 探讨快速康复外科理念在支气管袖状肺叶切除治疗中央型肺癌中的应用。 方法 选择在我科接受支气管袖状肺叶切除治疗的中央型肺癌患者57例,随机分为2组,其中23例(快速康复处理组),围手术期采用快速康复外科理念进行处理；34例(对照组)围手术期按传统方法处理。 结果 快速康复处理组术后排气时间、术后拔除胸腔引流管时间、术后住院时间、住院总费用均低于对照组(P<0.05)。快速康复处理组发生切口感染／裂开2例(8.70%),心血管并发症1例(4.35%),肺不张／肺部感染3例(13.04%),显著低于对照组,差异有统计学意义(P
目的：分析非小细胞肺癌（Non-small Selleckchem Azacitidine cell lung cancer，NSCLC）组织中血管内皮生长因子C（Vascular endothelial grow factor-C，VEGF-C）和微淋巴管密度（Microlymphatic vessel density，MLVD）的表达，并探讨其与NSCLC的临床病理特征等生物学行为关系。 方法：应用免疫组织化学方法（Immunohistochemistry,

IHC）检测52例NSCLC组织和19例癌旁正常肺组织中VEGF-C的表达情况，并用淋巴管内皮细胞特异性抗体D2-40行IHC染色，观察NSCLC组织和癌旁正常肺组织MLVD生成，并结合临床病理特征及预后进行分析。 JNJ-26481585半抑制浓度 结果：VEGF-C在NSCLC组织中和癌旁正常肺组织中阳性表达率分别为69.2%（36/52）和31.6%（6/19），两组比较差异有统计学意义（P0.05），但与肿瘤分化程度、肿瘤大小、淋巴结转移及TNM分期相关（P均<0.05）；VEGF-C阳性表达NSCLC患者术后1、3、5年生存率分别为86.1%、27.8%、16.7%，与阴性表达患者术后1、3、5年生存率93.8%、68.8%、50.0%相比，两组患者术后3年、5年生存率差异均有统计学意义（P<0.05），且两组患者中位生存期分别为26个月和58个月，比较差异亦有统计学意义（P<0.05）；MLVD仅与患者肿瘤分化程度、肿瘤淋巴结转移、TNM分期相关（P均<0.05）；MLVD阳性表达NSCLC患者术后1、3、5年生存率分别为85.0%、27.5%、20.0%，与阴性表达患者术后1、3、5年生存率100%、83.3%、50.0%相比，两组患者术后3年、5年生存率差异有统计学意义（P<0.05），MLVD阳性表达组与阴性表达组患者中位生存期分别为26个月和53个月，比较差异有统计学意义（P
NSCLC的治疗中,吉非替尼(Gefitinib)作为抗肿瘤治疗的靶向药物是表皮生长因子受体(Epidermal

Growth Factor Receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor,TKI)中的突出代表,收到各国临床和科研的广泛关注。研究表明,在NSCLC (Non-small-cell lung Cancer, NSCLC)患者中,吉非替尼可使EGFR突变阳性患者的肿瘤灶缩小。2011年((NSCLC临床实践指南》中已经将吉非替尼列为可一线用于EGFR突变阳性患者化疗药物。然而,从临床研究数据显示：难以避免的获得性耐药性是临床应用中,该类药物的重要缺陷,制约了该类药物的应用。生长因子信号通路的关键分子——FoxO(Forkhead Streptozotocin制造商 box O)3a转录因子通过调控靶基因发挥广泛的生理生化作用,包括影响细胞的存活、增殖、分化和凋亡,在肿瘤的发生、发展和化疗敏感性等领域受到广泛重视。 目的 系统研究的耐药的PC9细胞——PC9/GR细胞中FoxO3a磷酸化水平的变化,观察FoxO3a在耐药细胞株中的磷酸化和其核转位特点与PC9细胞的不同,探讨其与吉非替尼耐药的关系。 方法 1.细胞培养 实验所用PC9细胞、PC9/GR细胞均在环境条件为37℃±0.3℃、相对湿度≥95%、C02浓度5%±0.1%的细胞培养箱内并用含10%胎牛血清的DMEM高糖培养基传代培养。 2.PC9细胞和PC9/GR细胞对吉非替尼的敏感性的影响 利用MTT法检测敏感细胞株PC9细胞和PC9/GR细胞对吉非替尼的反应性。绘制生长曲线,吉非替尼的浓度为0.5,1,5,10,50,100,500,1000,5000,10000nmol/L,处理时间为72h。 3.

05)。结论克唑替尼对肺腺癌细胞株H2228的增殖抑制和诱导凋亡作用呈剂量依赖性,HIF-1αmRNA的上调在克唑替尼诱导肺癌细胞凋亡过程中发挥重要作用。
c-MET是原癌基因c-MET编码的蛋白产物,是肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)受体,具有络氨酸激酶活性。c-Met的异常表达与肺癌的发生发展有着密切的关系。HGF与其c-Met受体结合后,活化c-Met酪氨酸激酶活性,能促进多种肿瘤细胞包括肺癌细胞的增殖、新生血管生成及肿瘤侵袭和迁移。针对HGF/c-Met信号转导通路的靶向治疗是目前肺癌治疗的新热点。本文将就HGF/c-Met信号转导通路在肺癌中异常调控及其靶向药物在肺癌中的研究进展进行综述。
2014年上半年美国FDA批准46种新药(包括修改说明书,新剂型,新组方和其他),其中首次批准上市10个新分子实体和生物制品许可申请10个,共计20个。本文根据FDA批准的处方资料的要点,简要介绍新药概况、作用机制、适应证、剂量和用法、黑框警告、禁忌证、不良反应、药物相互作用及特殊人群中使用要点。并讨论了2014上半年批准新药在药物开发、研究和审评使中的首次事件。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal

growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)靶向治疗相对于传统化疗具有很大的优势,已成为晚期EGFR基因突变型非小细胞肺癌的有效治疗手段。然而,耐药现象不可避免地发生已成为靶向治疗的瓶颈,增加了临床上治疗肺癌的难度。EGFR-TKIs获得性耐药机制包括有外显子20点突变T790M,c-MET旁路激活、上皮细胞-间质转化和小细胞肺癌转化等。针对T790M耐药突变研发的不可逆EGFR-TKIs、”第3代EGFR-TKIs”,针对MET激活机制的MET-TKI以及针对MET的单克隆抗体等靶向药物正逐步进入临床试验阶段,并显示出初步效果。本文对2014年ASCO年会上非小细胞肺癌EGFR-TKIs靶向治疗耐药的临床研究进展进行梳理并讨论。
药物基因组学是一门从基因角度研究药物作用个体间差异的学科,对于患者个体化治疗具有重要意义。近年来,在抗肿瘤药物研究方面,药物基因组学研究阐明了多种药物个体间药效和毒性差异的基因基础,为肿瘤的个体化治疗做出了重要贡献。本文以几种常见的抗肿瘤药物为代表,探讨药物基因组学在抗肿瘤药物疗效和毒性方面的研究进展。
目的探讨Bim在克唑替尼诱导EML4-ALK融合基因阳性肺腺癌细胞株H2228凋亡过程中的作用机制。方法在不同时间点(24、48、72h)用不同浓度克唑替尼分别处理EML4-ALK阳性肺腺癌H2228细胞株和EML4-ALK阴性肺癌A549细胞株,采用MTT法检测克唑替尼作用72h的细胞增殖抑制情况;PI单染流式细胞仪检测经300nmol/L克唑替尼作用24、48和72h的细胞凋亡率;采用Western

可能 和 blotting法检测克唑替尼诱导前后Bim蛋白(Bim-EL、Bim-L和Bim-S)的表达水平,同时对促凋亡分子Bid和抗凋亡分子Bcl-2、Bcl-xL的蛋白水平进行联合检测;采用siRNA技术”沉默”Bim基因的表达,用流式细胞仪检测siRNA”沉默”Bim基因后克唑替尼诱导H2228细胞株的凋亡率。结果克唑替尼作用72h后,肺腺癌H2228细胞株和A549细胞株的细胞增殖抑制率均随着克唑替尼药物浓度的增加而逐渐升高,呈剂量依赖性。克唑替尼作用于H2228细胞72h的IC50值为335nmol/L。300nmol/L克唑替尼作用H2228细胞株24、48、72h后的凋亡率分别为(19.19±0.61)%、(35.47±1.17)%、(43.58±4.84)%,作用A549细胞株的凋亡率分别为(12.71±0.1)%、(18.22±0.13)%、(19.36±0.45)%。随着克唑替尼(300nmol/L)作用时间的延长,细胞凋亡率亦随之增加,并呈时间依赖性(P
肺癌是目前发病率和死亡率居首列的恶性肿瘤,是癌症死亡的主要原因,其中非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)约占85%,多数患者在确诊时已属晚期[1]。尽管含铂联合化疗可以改善患者的生存期,但是晚期NSCLC患者的预后仍然极差,5年生存率
针对驱动基因的靶向药物吉非替尼、厄洛替尼及克唑替尼等在晚期非小细胞肺癌治疗中有着不可替代的地位,然而此类药物给患者带来益处的同时也出现较高的肝脏毒性,现就其肝脏毒性及机制作一综述。
肺癌是癌症死亡的重要原因。驱动基因的发现使肿瘤治疗不再”一刀切”。靶向治疗改变了癌症药物治疗的现状成为”带眼睛的子弹”,其疗效可见并为肺癌治疗带来一场革命。驱动基因及靶向治疗已经成为非小细胞肺癌(non-small

通常 cell lung cancer,NSCLC)新的代名词。2013年中国美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年会发布了关于NSCLC的11种驱动基因突变频率,本文将就此11种NSCLC驱动基因突变的结构、功能及靶向药物治疗进行阐述。
Gastric cancer is the fourth most common malignant neoplasm and the second leading cause of death for cancer in Western countries with more than 20000 new cases yearly diagnosed in the United States.Surgery represents the main approach for this disease but,notwithstanding the advances in surgical techniques,we observed a minimal improvement in terms of overall survival with a significant increasing of relapsing disease rates.

的主要抗肿瘤活性成分,其化学名为6-羟基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-羟甲基-7-甲氧基-3,4-二氢(3R,4S)-2-醛基萘,可特异性地抑制PI3K/Akt/mTOR信号转导通路。由于VBE-1在大鼠体内经历代谢失活,导致了其体内外活性的差异。针对其主要代谢失活位点,将VBE-1结构改造得到四甲基化衍生物VBE-6,其化学名为6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羟甲基-3,4-二氢-2-醛基萘。VBE-6在体外细胞试验中表现出比VBE-1更强的肿瘤抑制活性,VBE-6可抑制Akt,激活JNK,是作用于PI3K/Akt/mTOR信号转导通路及JNK通路的双通路调节剂。 更多 本课题建立并优化了VBE-6的半合成工艺,为VBE-6的制备及工业化生产奠定基础。对VBE-6的SD大鼠体内代谢研究发现VBE-6在大鼠体内的主要代谢途径为去甲基化反应,从大鼠的尿液及粪便中分离得到三个代谢产物,通过MS及NMR对代谢产物的结构进行了确证,三个代谢产物为同分异构体,均为新化合物,其化学名分别为6-甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羟甲基-7-羟基-3,4-二氢-2-醛基萘,6-羟基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羟甲基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-醛基萘,6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3-羟甲基-3,4-二氢-2-醛基萘。

在大鼠给予VBE-6后的累计排泄率试验中,三个代谢产物经尿液的排泄率共计48.8%,共4.38%经粪便排泄。仅有少量VBE-6(0.34%)以原型药物形式经粪便排泄。 www.selleckchem.cn/products/MGCD0103(Mocetinostat).html 对VBE-6及其三个代谢产物进行的体外乳腺癌MCF-7细胞抗肿瘤试验结果表明,三个代谢产物均保持较强的抗肿瘤活性,与母药VBE-6活性相近。

因此,本课题完成了VBE-6的合成制备工艺建立,并对其大鼠体内进行了研究,结果表明,与VBE-1相比,大鼠口服给药VBE-6后,在体内不经历代谢失活历程,体外抗人乳腺癌MCF-7细胞试验中代谢产物依然保持较强的抗肿瘤活性。本课题的代谢数据将对VBE-6的临床前药理学及毒理学等方面的研究起到很好的辅助及补充作用,并为VBE-6抗肿瘤机制的深入研究提供基础,对开发应用前景良好的候选药物VBE-6具有深远的意义。
目的:恶性脑胶质瘤是人头颈部常见的原发性恶性肿瘤。临床上,手术切除是首选的治疗方式,但由于其特殊的生长部位和具有侵袭性生长的特性,往往手术切除难以彻底,很容易造成术后残留。目前国内外公认的的治疗方案是手术切除后采取放疗或者同步化化疗,可以降低术后胶质瘤的复发率。但是患者的肿瘤治愈率较低,究其原因,主要和肿瘤细胞对放射线或者化疗药物产生耐受密切相关。 早期有学者发现事先给予肿瘤患者一定剂量的化合物,再给予射线照射治疗,较之单独的射线治疗,肿瘤细胞更容易受到射线的作用,肿瘤组织的生长受抑制情况更加明显。早在上世纪六十年代,Adams[1]就发现一类亲电子的化合物,在体内体外实验中可以增强射线对肿瘤的放疗效果。其中最有代表性的化合物是MISO(米索硝唑)。虽然其增敏比(SER)可达2.2,但由于其毒性巨大,难以应用于临床。因此寻找高效、低毒的放射增敏剂一直是广大研究者所关注的课题。由于肿瘤细胞体内存在乏氧细胞,而乏氧细胞较之常氧细胞对射线不敏感。理想的放射增敏剂是能够增强射线对肿瘤内乏氧细胞的杀灭作用而对有氧的正常组织损伤较小。目前放射增敏剂的概念从传统的乏氧细胞增敏剂扩展为一个涵盖多个方面的复杂领域:细胞的微环境,血管生成因子,放射诱导的跨膜信息传递过程,DNA损伤,细胞周期调控,凋亡,分化等。包括所有能够影响影响放射敏感性的一切化学和生物学手段,最终克服肿瘤对射线的耐受性,提高对肿瘤细胞的杀伤效果。 {TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂| buy TNF-alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂半抑制浓度|TNF-alpha 抑制剂价格|TNF-alpha 抑制剂花费|TNF-alpha 抑制剂溶解度|TNF-alpha 抑制剂购买|TNF-alpha 抑制剂制造商|TNF-alpha 抑制剂查找购买|TNF-alpha 抑制剂订单|TNF-alpha 抑制剂 mouse|TNF-alpha 抑制剂 chemical structure|TNF-alpha 抑制剂分子量|TNF-alpha 抑制剂 molecular weight|TNF-alpha 抑制剂数据表|TNF-alpha 抑制剂 supplier|TNF-alpha 抑制剂体外|TNF-alpha 抑制剂细胞系|TNF-alpha 抑制剂 concentration|TNF-alpha 抑制剂 nmr|TNF-alpha 抑制剂体内|TNF-alpha 抑制剂 clinical trial|TNF-alpha 抑制剂s|TNF-alpha signaling 抑制剂|TNF-alpha pathway 抑制剂|TNF-alpha 信号通路 抑制剂|TNF-alpha signaling 抑制剂s|TNF alpha pathway 抑制剂s|TNF-alpha 信号通路 抑制剂s|TNF-alpha 抑制剂 library|TNF-alpha activity inhibition|TNF-alpha activity|TNF-alpha inhibition|TNF-alpha 抑制剂s library|TNF alpha 抑制剂 libraries|TNF-alpha 抑制剂 screening library|TNF-alpha high throughput screening|TNF-alpha 抑制剂s high throughput screening|TNF-alpha phosphorylation|TNF-alpha screening|TNF-alpha assay|TNF-alpha animal study| 本实验以青蒿素及其常见的两种衍生物—双氢青蒿素、青蒿琥酯作为候选药物,以胶质瘤细胞CHG-5及U87作为受试的肿瘤细胞,以期从几种青蒿素的衍生物中筛选出对胶质瘤细胞具有最佳放射增敏效应的化合物。体内实验中观测候选化合物观测其对裸鼠胶质瘤细胞移植瘤的放射增敏效应,并对侯选化合物的体外放射增敏机制作一初步探讨,为寻找高效、低毒的放射增敏化合物提供一定的实验基础。

方法:①采用MTT法测定上述青蒿素衍生物对两株胶质瘤细胞的IC_(50);②观察以20% IC_(50)浓度的青蒿素衍生物联合β射线对CHG-5及U87的放射增敏效果,从中筛选出放射增敏效果最好的药物;③划痕法检测候选化合物联合β射线照射对CHG-5细胞迁移的影响;④检测胞内还原型GSH水平;⑤流式细胞术检测细胞凋亡及细胞周期分布情况;⑥细胞爬片免疫组化检测周期蛋白D1(CyclinD1)和增值细胞核抗原(Proliferating cell nuclear antigen ,PCNA)在不同处理组之间的差异;⑦建立裸鼠移植瘤模型,观察目标药物在体内实验中对胶质瘤的放射增敏效应。 结果:①ART、DHA、AS对CHG-5的IC_(50)分别为:1.47mmol/l、0.20mmol/l、0.29mmol/l,对U87MG,则分别为1.61 mmol/l、0.25 mmol/l、0.46 mmol/l。②以20% IC_(50)为β射线的协同给药浓度,仅有AS可以同时抑制经β射线照射后的CHG-5及U87细胞的增殖。③且0.06 mmol/l的AS可以明显地抑制CHG-5细胞的迁移。④GSH结果表明0.

0版毒性评定标准评估不良反应。按RECIST 1.0版标准进疗效评估。【结果】共入组30例晚期肿瘤患者。XC302连续给药常见的不良反应包括白细胞减少(23.3%)、血红蛋白下降(30%)、恶心(20%)、谷丙转氨酶(ALT)升高(63.3%)及谷草转氨酶升高(AST)(50%)、碱性磷酸酶升高(ALP)(23.3%)和谷氨酰转肽酶升高(GGT)(26.7%)。DLT为可逆的3度ALT和AST升高。MTD为100 mg每天一次(空腹)及75 mg qd(餐后)。23例患者进行了疗效评价,12例(52.5%)达到稳定(SD)。有1例软组织肉瘤患者无进展生存期(PFS)长达64周。【结论】PI3K抑制剂XC302连续口服给药总体耐受性良好且治疗晚期实体肿瘤有较高的疾病控制率,值得进一步研究。
目的改进pictilisib的合成工艺。方法以3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯为起始原料,经环合、氯代、取代、甲酰化,制得2-氯-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛,再经还原、氯代、缩合制得关键中间体2-氯-6-[(4-甲磺酰哌嗪-1-基)甲基]-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶,该中间体与2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧杂硼环戊烷-2-基)-2H-吲唑经Suzuki偶联、脱保护成盐、碱化得到目标化合物。结果与结论目标化合物结构经1H-NMR、13C-NMR、IR及MS谱确证,总收率为34.2%(以3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯计)。与文献报道的工艺相比,该路线操作简单、条件温和、收率较高,适用于工业化生产。
近年来,乳腺癌的分子靶向治疗取得了长足的发展。曲妥珠单抗联合化疗已成为Her-2阳性乳腺癌患者的标准一线治疗。全文从抗Her-2治疗药物,PI3K/AKT/m

不 TOR通路中的抑制剂,抗血管生成治疗药物,针对BRCA1/2突变的PARP抑制剂,细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)抑制剂几个方面就当前乳腺癌分子靶向治疗现状作一综述。
Activation of the phosphoinositide 3 kinase(PI3K)/Akt/mammalian target of rapamycin(mTOR) pathway is common in breast cancer. There is preclinical data to support inhibition of the pathway, and phase Ⅰ to Ⅲ trials involving inhibitors of the pathway have been or are being

conducted in solid tumors and breast cancer. Everolimus, an mTOR inhibitor, is currently approved for the treatment of hormone receptor(HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-negative breast cancer. In this review, we summarise the efficacy and toxicity findings

from the randomised clinical NVP-LDE225细胞系 trials, with simplified guidelines on the management of potential adverse effects. Education of healthcare professionals and patients is critical for safety and compliance. While there is some clinical evidence of activity of mTOR inhibition in HR-positive and HER2-positive breast cancers, the benefits may be more pronounced in selected subsets rather than in the overall population. Further development of predictive biomarkers will be useful in the selection of patients who will benefit from inhibition of the PI3K/Akt/mTOR(PAM) pathway.
磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)-蛋白激酶B(protein kinase 和 B,PKB,又称AKT)-雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,m TOR)信号通路与细胞的生长、增殖、分化、凋亡、代谢等密切相关,在多种实体肿瘤中已发现该信号通路的异常。近年来,以抑制该通路特定位点的靶向治疗已成为抗肿瘤的研究热点。许多该位点新型抑制剂也已进入淋巴瘤的临床试验中,本文就该通路在淋巴瘤中的活化状态及各个分子靶点抑制剂的研究进展做一综述。
近年来乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等实体瘤的发病率逐年增加,临床上还缺乏有效的治疗药物。作为第1个用于人类癌症疗法的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂,临床前研究表明rucaparib可明显抑制乳腺癌、卵巢癌等实体瘤。临床研究显示rucaparib具有良好的安全性和有效性。主要从rucaparib的药物概况、相关背景、合成路线、临床前研究和临床研究方面进行介绍。
自20世纪90年代起,中国乳腺癌的发病率呈上升趋势。2008年,中国新诊断169 452例浸润性乳腺癌,并且有44 908例乳腺癌相关死亡;21.4%的患者在诊断时为晚期,67.