随后合成的侧链缩短化合物活性总体得到提高,验证了上述推测,其中化合物27l的活性最好(IC50=43 n M)。2.活性最好的四个化合物(27g,27i,27j,27l)进行了细胞水平的活性评价,PARylation试验结果显示,四个化合物在Hela细胞上抑制活性弱于两个阳性药,其中活性最好的是27i(1.080μM);然而在BRCA-1/2缺陷的HCC1937一般细胞上,4个化合物的抗增殖活性均优于两个阳性药。推测化合物透膜性等因素可能是其中原因之一,目前正在开展进一步验证。本文通过合理药物设计、目标化合物的合成与生物活性评价,发现了活性较好的噻吩并咪唑全新骨架的PARP-1抑制剂,其中四个化合物(27g,27i,27j,27l)单独作用于BRCA1/2细胞系HCC1937和CAPAN-1的活性以及优于阳性药,且对于人正常细胞(人胚胎纤维细胞)的毒性低于阳性药,值得进一步研究。初步的构效关系研究对开展PPAR抑制剂的进一步优化设计具有一定的指导意义。本研究也提示,尽管如今的药物设计方法提供了更加合理和多样化的手段,但药物结构对活性的影响尚难以通过现有的这些药物设计手段进行精确预测,药物设计的挑战尚在,同时其不确定性也是药物研究者的Selleckchem Gefitinib希望和动力所在。
一、研究背景 糖蛋白的异常糖基化在多种恶性肿瘤的发生、发展、转移中起重要作用。糖基转移酶以膜结合的形式存在于细胞高尔基体内,由受到特定蛋白酶刺激的细胞分泌产生。β1,6-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶(N-acetylglucosaminyl-transferase-V, GnT-V)是催化N-连接糖蛋白糖链加工合成β1,6分支形成中的重要关键酶,很多报道证明它与肿瘤的分化、侵袭及转移能力高度相关。