的主要抗肿瘤活性成分,其化学名为6-羟基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-羟甲基-7-甲氧基-3,4-二氢(3R,4S)-2-醛基萘,可特异性地抑制PI3K/Akt/mTOR信号转导通路。由于VBE-1在大鼠体内经历代谢失活,导致了其体内外活性的差异。针对其主要代谢失活位点,将VBE-1结构改造得到四甲基化衍生物VBE-6,其化学名为6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羟甲基-3,4-二氢-2-醛基萘。VBE-6在体外细胞试验中表现出比VBE-1更强的肿瘤抑制活性,VBE-6可抑制Akt,激活JNK,是作用于PI3K/Akt/mTOR信号转导通路及JNK通路的双通路调节剂。 更多 本课题建立并优化了VBE-6的半合成工艺,为VBE-6的制备及工业化生产奠定基础。对VBE-6的SD大鼠体内代谢研究发现VBE-6在大鼠体内的主要代谢途径为去甲基化反应,从大鼠的尿液及粪便中分离得到三个代谢产物,通过MS及NMR对代谢产物的结构进行了确证,三个代谢产物为同分异构体,均为新化合物,其化学名分别为6-甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羟甲基-7-羟基-3,4-二氢-2-醛基萘,6-羟基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羟甲基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-醛基萘,6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3-羟甲基-3,4-二氢-2-醛基萘。
在大鼠给予VBE-6后的累计排泄率试验中,三个代谢产物经尿液的排泄率共计48.8%,共4.38%经粪便排泄。仅有少量VBE-6(0.34%)以原型药物形式经粪便排泄。 www.selleckchem.cn/products/MGCD0103(Mocetinostat).html 对VBE-6及其三个代谢产物进行的体外乳腺癌MCF-7细胞抗肿瘤试验结果表明,三个代谢产物均保持较强的抗肿瘤活性,与母药VBE-6活性相近。
因此,本课题完成了VBE-6的合成制备工艺建立,并对其大鼠体内进行了研究,结果表明,与VBE-1相比,大鼠口服给药VBE-6后,在体内不经历代谢失活历程,体外抗人乳腺癌MCF-7细胞试验中代谢产物依然保持较强的抗肿瘤活性。本课题的代谢数据将对VBE-6的临床前药理学及毒理学等方面的研究起到很好的辅助及补充作用,并为VBE-6抗肿瘤机制的深入研究提供基础,对开发应用前景良好的候选药物VBE-6具有深远的意义。
目的:恶性脑胶质瘤是人头颈部常见的原发性恶性肿瘤。临床上,手术切除是首选的治疗方式,但由于其特殊的生长部位和具有侵袭性生长的特性,往往手术切除难以彻底,很容易造成术后残留。目前国内外公认的的治疗方案是手术切除后采取放疗或者同步化化疗,可以降低术后胶质瘤的复发率。但是患者的肿瘤治愈率较低,究其原因,主要和肿瘤细胞对放射线或者化疗药物产生耐受密切相关。 早期有学者发现事先给予肿瘤患者一定剂量的化合物,再给予射线照射治疗,较之单独的射线治疗,肿瘤细胞更容易受到射线的作用,肿瘤组织的生长受抑制情况更加明显。早在上世纪六十年代,Adams[1]就发现一类亲电子的化合物,在体内体外实验中可以增强射线对肿瘤的放疗效果。其中最有代表性的化合物是MISO(米索硝唑)。虽然其增敏比(SER)可达2.2,但由于其毒性巨大,难以应用于临床。因此寻找高效、低毒的放射增敏剂一直是广大研究者所关注的课题。由于肿瘤细胞体内存在乏氧细胞,而乏氧细胞较之常氧细胞对射线不敏感。理想的放射增敏剂是能够增强射线对肿瘤内乏氧细胞的杀灭作用而对有氧的正常组织损伤较小。目前放射增敏剂的概念从传统的乏氧细胞增敏剂扩展为一个涵盖多个方面的复杂领域:细胞的微环境,血管生成因子,放射诱导的跨膜信息传递过程,DNA损伤,细胞周期调控,凋亡,分化等。包括所有能够影响影响放射敏感性的一切化学和生物学手段,最终克服肿瘤对射线的耐受性,提高对肿瘤细胞的杀伤效果。 {TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂|TNF alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂| buy TNF-alpha 抑制剂|TNF-alpha 抑制剂半抑制浓度|TNF-alpha 抑制剂价格|TNF-alpha 抑制剂花费|TNF-alpha 抑制剂溶解度|TNF-alpha 抑制剂购买|TNF-alpha 抑制剂制造商|TNF-alpha 抑制剂查找购买|TNF-alpha 抑制剂订单|TNF-alpha 抑制剂 mouse|TNF-alpha 抑制剂 chemical structure|TNF-alpha 抑制剂分子量|TNF-alpha 抑制剂 molecular weight|TNF-alpha 抑制剂数据表|TNF-alpha 抑制剂 supplier|TNF-alpha 抑制剂体外|TNF-alpha 抑制剂细胞系|TNF-alpha 抑制剂 concentration|TNF-alpha 抑制剂 nmr|TNF-alpha 抑制剂体内|TNF-alpha 抑制剂 clinical trial|TNF-alpha 抑制剂s|TNF-alpha signaling 抑制剂|TNF-alpha pathway 抑制剂|TNF-alpha 信号通路 抑制剂|TNF-alpha signaling 抑制剂s|TNF alpha pathway 抑制剂s|TNF-alpha 信号通路 抑制剂s|TNF-alpha 抑制剂 library|TNF-alpha activity inhibition|TNF-alpha activity|TNF-alpha inhibition|TNF-alpha 抑制剂s library|TNF alpha 抑制剂 libraries|TNF-alpha 抑制剂 screening library|TNF-alpha high throughput screening|TNF-alpha 抑制剂s high throughput screening|TNF-alpha phosphorylation|TNF-alpha screening|TNF-alpha assay|TNF-alpha animal study| 
本实验以青蒿素及其常见的两种衍生物—双氢青蒿素、青蒿琥酯作为候选药物,以胶质瘤细胞CHG-5及U87作为受试的肿瘤细胞,以期从几种青蒿素的衍生物中筛选出对胶质瘤细胞具有最佳放射增敏效应的化合物。体内实验中观测候选化合物观测其对裸鼠胶质瘤细胞移植瘤的放射增敏效应,并对侯选化合物的体外放射增敏机制作一初步探讨,为寻找高效、低毒的放射增敏化合物提供一定的实验基础。
方法:①采用MTT法测定上述青蒿素衍生物对两株胶质瘤细胞的IC_(50);②观察以20% IC_(50)浓度的青蒿素衍生物联合β射线对CHG-5及U87的放射增敏效果,从中筛选出放射增敏效果最好的药物;③划痕法检测候选化合物联合β射线照射对CHG-5细胞迁移的影响;④检测胞内还原型GSH水平;⑤流式细胞术检测细胞凋亡及细胞周期分布情况;⑥细胞爬片免疫组化检测周期蛋白D1(CyclinD1)和增值细胞核抗原(Proliferating cell nuclear antigen ,PCNA)在不同处理组之间的差异;⑦建立裸鼠移植瘤模型,观察目标药物在体内实验中对胶质瘤的放射增敏效应。 结果:①ART、DHA、AS对CHG-5的IC_(50)分别为:1.47mmol/l、0.20mmol/l、0.29mmol/l,对U87MG,则分别为1.61 mmol/l、0.25 mmol/l、0.46 mmol/l。②以20% IC_(50)为β射线的协同给药浓度,仅有AS可以同时抑制经β射线照射后的CHG-5及U87细胞的增殖。③且0.06 mmol/l的AS可以明显地抑制CHG-5细胞的迁移。④GSH结果表明0.