本论文的引言部分重点介绍了抗生素的最新研究进展,发展新作用机制抗生素的重要性,以及PDF抑制剂的作用机制和发展现状等研究背景。LBM415是第一个进入临床研究的PDF抑制剂,相对于稍后进入临床研究的PDF抑制剂BB83698, LBM415具有更好的抗菌活性。本论文的第二部分,我们以LBM415为先导化合物,首先进行了P3′部位构效关通常系的研究,发现在P3′部位引入杂环芳胺时产物的抑菌效果最好。在此基础上,我们尝试将LBM415分子中P2′位的L-脯氨酸以(2S,3aR, 7aS)-八氢吲哚-2-羧酸替换,并在P3′部位引入不同的杂环芳胺,成功设计并合成了6类新型的抑制剂,并进行了体外抗菌活性研究。研究结果表明用(2S,3aR,7aS).八一般氢吲哚-2-羧酸取代L-脯氨酸所得的PDF抑制剂活性较差,可能是由于八氢吲哚过大的空间位阻降低了该类PDF抑制剂与PDF酶的结合能力,造成抑菌能力的降低。鉴于过大的空间位阻可能会降低药物与PDF酶的结合能力,在本论文的第三部分,我们尝试降低P2′部位官能团的空间位阻,同时通过向LBM415分子P2′部位的L-selleck screening library脯氨酸中引入氟原子,希望通过氟原子的引入,提高药物分子的细胞膜通透性,进而提高药物抑菌活性。引入氟原子后所得的PDF抑制剂抗菌活性较(2S,3aR, 7aS)-八氢吲哚-2-羧酸类PDF抑制剂抗菌活性有明显提高,但相对LBM415来讲,引入氟原子后其抑菌活性有所下降,其原因可能是氟原子的强吸电子能力降低了P2′两侧氧原子及氮原子与肽脱甲酰基酶残基上活泼氢成氢键的能力,造成抑菌能力的降低。