四.以1,4-二硫-7-氮杂螺[4,4]壬烷-8-羧酸为骨架结构的直链异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究 根据已知的HDACs抑制剂的药效团模型,结合经典的类肽化合物作为酶抑制剂的设计策略,我们设计了一系列直链类异羟肟酸化合物。我们将1,4-二硫-7-氮杂螺[4,4]壬烷-8-羧酸活性片段引入HDACs抑制剂药效团模型的酶表面识别区域(Surface ReMI-773化学结构cognition Domain),以考察该部分对化合物活性和选择性的影响。合成得到的30个1,4-二硫-7-氮杂螺[4,4]壬烷-8-羧酸系列化合物结构均经过1HNMR和HRMS确证,部分代表性化合物结构经过13CNMR确证。经查阅文献证实,所合成的目标化合物均为新型化合物,未见文献或专利报道。 我们首先对目标化合物进行了HDAC8的抑酶活性筛选,结果表PD0332991化学结构明该系列化合物普遍具有较强的HDAC8抑制活性。值得指出的是,目标化合物33f、331、341、33k、33m和33n的HDAC8抑酶活性明显优于上市药物SAHA,其中化合物331和33k的半数抑制浓度(IC50)分别达到0.021±0.004mmol和0.035±0.007mmol,然而该系列化合物的抗肿瘤细胞增殖活性(人乳腺癌细胞MDA-MB-231、并且MCF-7和人前列腺癌细胞PC-3)却远不及SAHA。后续的HDAC1抑酶活性测试结果提示我们,化合物331和33k具有一定的HDAC8亚型选择性,可以作为先导化合物用来设计得到全新的具有亚型选择性的HDACs抑制剂。 五.全文总结与展望 本课题综合运用药物化学、化学生物学、计算机化学等前沿学科的交叉,以当前抗肿瘤研究领域的热点组蛋白去乙酰化酶HDACs为靶标,合理设计、定向合成了三个系列共109个具有全新骨架结构的HDACs抑制剂。